Эми ставит Шелдона перед выбором: либо он объясняется ей в чувствах, либо может идти на все четыре стороны. А тем временем Говард, будучи в космосе, вынужден мирить самых близких ему людей, оставшихся на Земле.
Пенни колеблется в правильности отношений с Леонардом, который в последнее время уделяет больше времени работе, нежели ей. В это время Говард сталкивается с настоящей русской дедовщиной и вынужден подчиняться приказам других астронавтов.
Шелдон нанимает в помощницы обворожительную аспирантку Алекс Дженсен. Эми сразу чувствует неладное, а потому начинает следить за парнем и просит помощи Пенни. Вот только оказывается, что девушке нужен вовсе не Шелдон.
Говард возвращается из космоса в Пасадену, где, как оказалось, многое изменилось. Бернадетт не до ласки, Радж сдружился со Стюартом, мама нашла мужчину, аи все остальные ребята заняты своими делами.
Все-все готовятся праздновать Хэллоуин. Ну а пока Радж помогает Стюарту украсить магазин комиксов, Пенни и Леонард сближается на фоне научной деятельности Леонарда, Шелдон и Эми ссорятся из-за костюмов, а Говард так достал Бернадетт, что та отказывает ему в близости.
Шелдон и Стивен Хокинг играют в онлайн-игру "Слова с друзьями", где каждый участник показывает уровень своего интеллекта. А Пенни тем временем поступает в колледж, но держит это в тайне от Леонарда.
Эми сильно ругается с Уилом Уитоном, а Шелдон должен найти способ их помирить. Тем временем Бернадетт надеется, что Говард съедет от матери и они наконец-таки начнут жить вместе.
Говард и Радж пытаются выяснить, зачем Шелдон ходит в подвальную комнату и что означает написанное им число "43". А тем временем Леонард знакомиться с однокурсником Пенни, который выглядит, как все её бывшие.
Парковочное место с номером "294" оказалось яблоком раздора. Из-за него поругались Говард и Шелдон, а также Эми и Бернадетт. И только Пенни понимает, что суть спора — какая-то глупость, а потому ребята должны немедленно помириться.
Говард в отчаянии! Вскоре ему предстоит отправиться на рыбалку с грозным и ужасным отцом Бернадетт, а ведь он ничего не знает о рыбной ловле. А тем временем Шелдон будет ухаживать за больной Эми, которая и рассчитывать не могла, что сегодня Шелдон окажется весь в её власти.
Парни собираются в квартире Шелдона и Леонарда, чтобы провести субботний вечер за игрой в "Подземелья и Драконы". Однако Шелдон разбавляет процесс своими рождественскими историями, из-за которых он стал ненавидеть этот праздник.
Шелдон внезапно получает иск о сексуальном домогательстве, который написала его помощница Алекс. А Пенни в это время ищет ответ на вопрос "почему я стала так неуверенна, особенно когда речь заходит об отношениях с Леонардом?"
Премьера шестого сезона «Теории большого взрыва» состоялась 27 сентября 2012 года и закончилась 16 мая 2013 года. И снова сюжет затронет взаимоотношения ребят. На это раз вся неприязнь перекинется с Шелдона на Говарда, который после полёта в космос станет чересчур горделивым и заносчивым, при всяком удобном случае хвастаясь своим недавним достижением. Более того Радж променяет новоиспечённого астронавта и своего старого друга на Стюарта. А после наконец-таки познакомится с девушкой, обладающей очень пугливым характером. Эми и её бойфренд попробуют себя в роли родителей. Пенни встретит конкурентку за сердце Леонарда в лице ассистентки Шелдона по имени Алекс.
