Могли ли ребята знать, что обычная поездка на научную конференцию обернётся большими ссорами, вечными недопониманиями и внезапными встречами со своими бывшими. А ведь Пенни отправилась за компанию, только чтобы просто отдохнуть в СПА-салоне.
Шелдон начинает брать уроки актёрского мастерства после того, как неудачно выступил перед своими студентами. В это время Радж грезит о Бернадетт и даже пытается сблизиться с ней, чтобы увести девушку у лучшего друга.
Калтех так сильно нуждается в средствах, что просит учёных принять участие в благотворительном вечере и выклянчить деньги для своих факультетов. Кто бы мог подумать, но только у одного Леонарда получается завести ну о-о-чень приятное знакомство.
Бернадетт ставит перед Говардом жёсткий ультиматум, и парень не знает, как ему быть. А тем временем Леонард вовсю зажигает с Прией, что безумно злит Эми и сильно расстраивает Пенни.
Шелдон сколачивает свою команду друзей, куда приглашает вступить Стюарта, Крипке и даже бывшего Пенни, Зака. Тем временем Эми и Бернадетт пытаются хоть как-то отвлечь внимание Пенни от Леонарда и Прии.
Пока Леонард вынужден во всём потакать Прии, Говард и Радж дурачат Шелдона глупым карточным фокусом, и тому приходиться задействовать все накопленные знания, чтобы найти разгадку.
Пока парни вычисляют негодяя, который взломал аккаунт Шелдона в "World of Warcraft", Эми при поддержке Пенни и Бернадетт выдумывает способ мести Прие за то, что она увела Леонарда у лучшей подруги.
Кто-то распускает слухи о том, что Бернадетт вскоре порвёт отношения с Говардом. А тем временем сам Говард уже купил обручальное кольцо и вот-вот сделает девушке предложение руки и сердца.
Шелдон взбешён тем, что Прия, девушка Леонарда, не только нагло вторгается в его жизнь, но и переписывает прежние законы и меняет традиции. А кто как не Пенни, Эми и Бернадетт помогут справиться с возникшей проблемой в лице дипломированного юриста.
Бернадетт приходиться стать шпионкой и следить за Прией, передавая информацию о ней Эми и Пенни. Радж тем временем тестирует новое средство от застенчивости и вместе с Шелдоном идёт в бар, чтобы склеить там девушку.
Мама Говарда попадает в больницу с сердечным приступом. А Леонард вот-вот схватит этот приступ сам, потому что видит, как Пенни и Прия потихоньку начинают сближаться.
Бернадетт получает докторскую степень и начинает зарабатывать больше Говарда. Радж селится у Шелдона и подкатывает к Пенни. А Леонард узнаёт, что Прия вскоре должна вернуться в Индию.
Показ четвёртого сезона стартовал 23 сентября 2010 года и насчитывает 24 серии, в которых рассказывается об отношениях Леонарда и Пенни и Шелдона и Эми. И если у первой пары любовь брызжет всей палитрой красок: от перемирия до очередного расставания, где Леонард затем начинает встречаться с сестрой Раджа Прией, то отношения Шелдона и Эми в сравнении с друзьями кажутся бледной тенью. Виной тому — сам Шелдон. Никогда прежде он не встречался с девушками, а поэтому сложно представляет себе как в таких случаях нужно действовать. Эмоции, впервые испытанные им, не входят в привычный логический круг его интересов. Вот и получается, что для того, чтобы подружить логику и чувства, предстоит избавиться от природного эгоизма и начать считаться с мнением близкого человека.
