Леонард, Шелдон, Говард и Радж отправляются в Бейкерсфилд, где на этот раз проходит Comic-Con. А в это время их девушки буквально штудируют комиксы в попытках найти ответ на вопрос: "В чём заключена сила притяжения супергеройских тем?"
Говард и Радж тратят непомерно много, причём не из своего кармана, а опустошая счета богатых родителей и Бернадетт. А Шелдону тем временем предстоит делиться научными наработками с Бари Крипке.
Ссора Леонарда и Шелдона приводит к тому, что оба парня съезжаются со своими девушками. А тем временем Радж просыпается голым в постели Говарда.
На носу День святого Валентина. Каждый из друзей ищет в подарок что-нибудь особенное для своей второй половинки, а в итоге всё как всегда приводит к великому замешательству и нелепым ситуациям.
На первом же свидании Люси обманывает Раджа и бросает его одного посреди скучного кафе. А в квартире парней Пенни пытается обучить Шелдона актёрским приёмам, которые помогают расслабиться и чувствовать себя свободно перед камерой.
Говарда пригласили выступить перед учениками средней школы, где он сам когда-то учился. Радж готовится к первому официальному свиданию с девушкой-социофобом. А Пенни, Эми и Бернадетт едут отдыхать в Диснейленд.
Во время уборки кладовой Шелдон находит письмо, адресованное Говарду от отца, который уже давно бросил семью. Сам Говард избавляется от послания, но Шелдон успевает его прочитать — и теперь все ребята пытаются выяснить, что там было написано.
Пятеро главных учёных Калтеха сошлись в битве за бессрочный контракт, который гарантирует финансирование любых проектов до конца жизни его обладателя.
Эми пытается "вылечить" Шелдона от диагноза, который ныне ещё не подтверждён врачебной практикой. А тем временем Радж узнаёт, что Люси ведёт интернет-дневник, в котором он фигурирует как "невероятно женственный" мужчина.
Леонард и Шелдон зовут на домашний корпоратив звезду своего детства, профессора Протона, который уже изрядно состарился. А в это время Говард и Бернадетт, присматривающие за собакой Раджа, внезапно теряют её.
Эми, Пенни и Бернадетт вынуждены покинуть Вегас и присоединиться к парням за игрой в "Подземелья и Драконы". Тем же вечером Радж идёт на второе официальное свидание с Люси.
Леонард готовиться к экспедиции по Северному морю, которая займёт аж целых четыре месяца. А вот Раджу нужно каким-то образом уговорить социофобку Люси выйти из зоны комфорта и стать таким же членом компании, какими когда-то стали Эми и Бернадетт.
Премьера шестого сезона «Теории большого взрыва» состоялась 27 сентября 2012 года и закончилась 16 мая 2013 года. И снова сюжет затронет взаимоотношения ребят. На это раз вся неприязнь перекинется с Шелдона на Говарда, который после полёта в космос станет чересчур горделивым и заносчивым, при всяком удобном случае хвастаясь своим недавним достижением. Более того Радж променяет новоиспечённого астронавта и своего старого друга на Стюарта. А после наконец-таки познакомится с девушкой, обладающей очень пугливым характером. Эми и её бойфренд попробуют себя в роли родителей. Пенни встретит конкурентку за сердце Леонарда в лице ассистентки Шелдона по имени Алекс.
